余佳课题组完成三项肿瘤多组学研究

发布时间:2020-10-26
    近期,余佳课题组与协和医院神经外科合作,通过全外显子组和转录组测序描绘了无功能垂体内分泌肿瘤(Pituitary neuroendocrine tumors,PitNEts)各亚型临床表型异质性的分子图谱,发现无功能垂体内分泌肿瘤侵袭性的核心分子特征,并提出侵袭性诊断的新型分子标志物。

垂体神经内分泌肿瘤是一组起源于垂体前叶细胞的异质性疾病,约占颅内肿瘤的10%-15%。35%的垂体腺瘤可侵袭蝶窦或海绵窦,易造成切除不完全,并且其恶性程度常与预后直接相关。因此,准确诊断肿瘤的侵袭性将有助于指导手术方式及后续治疗方法的选择,从早期阶段预防肿瘤的复发。本工作利用协和医院神经外科收集61例无功能垂体神经内分泌肿瘤样本进行高通量转录组和全外显子组测序,发现肿瘤发生相关分子通路(MAPK pathway, Pathways in cancer等)在侵袭性肿瘤中异常活跃。进而结合在另外143例样本中进行的转录本、蛋白和外泌体水平的单分子验证和最新WHO亚型分类,发现利用包括INSM1HSPA2、CDK6在内的20个基因表达-肿瘤亚型这一组合能够有效诊断侵袭性肿瘤,准确率达到80.00-90.24%。该研究于2020年10月11日以article形式在Theranostics》杂志在线发表:“Transcriptomic analysis identifies a tumor subtype mRNA classifier for invasive non-functioning pituitary neuroendocrine tumor diagnostics”。协和医院神经外科副主任医师包新杰、基础所2014级硕士生王耕超(现为香港大学计算生物学博士生)和2019级博士生于姗为该研究论文的第一作者。基础所余佳研究员、协和医院王任直教授和基础所王小爽副研究员为该论文的通讯作者。

同期,余佳课题组亦通过多维RNA组学研究了胃癌与卵巢癌中N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修饰图谱及相关发病新机制。

m6A修饰在脊椎动物和哺乳动物中发挥着重要的作用,已知m6A相关基因的缺失可影响多种生物学过程。值得注意的是,m6A相关基因已被报道可在肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、白血病等不同类型的肿瘤中发挥重要作用。然而,m6A在其他癌症类型中如何调控肿瘤的发生,以及如何影响下游通路的具体机制尚不完全清楚。余佳课题组从筛查肿瘤患者样本中经典的m6A相关“writers”,“erasers”和“readers”基因的突变开始,发现m6A “reader”YTHDF1基因在卵巢癌、胃癌等多种肿瘤中高度扩增。研究者首先聚焦于胃癌这一类常见的消化系统恶性肿瘤。我国是胃癌的高发国,不论从发病人数、发病率还是死亡率都位居前列。研究者发现YTHDF1在胃癌组织中相对于正常胃组织处于高水平表达,并且与肿瘤的恶性程度正相关,进而通过MeRIP-seqCLIP-seq、及RNA-seq等多组学分析、筛选和多靶点验证,证实抑制YTHDF1的表达能够m6A依赖的方式抑制Wnt通路关键受体FZD7 mRNA的翻译水平,从而抑制胃癌的发生发展。这项研究首次证明m6A可以直接调节Wnt/β-catenin通路中的分子。由于Wnt/β-catenin通路在多种人类癌症中的失调已被证实,YTHDF1的调控作用可能在癌症中具有普适性。该工作于2020年811日在线发表于Cancer Research》“YTHDF1 promotes gastric carcinogenesis by controlling translation of FZD7”。基础所2017级博士生皮静楠和王雯为该研究论文的共同第一作者,余佳研究员、王芳教授为该论文的共同通讯作者。

同期,余佳课题组与重庆医科大学附三院及重庆大学肿瘤医院合作,在妇科恶性肿瘤中致死率最高的卵巢癌中研究其RNA表观遗传学发病机理,亦发现卵巢癌YTHDF1高表达促进肿瘤进程并预示病人的不良临床预后,敲低YTHDF1能够抑制卵巢癌细胞的肿瘤生成及腹腔转移能力。紧接着,研究者通过MeRIP-seqCLIP-seq、及RNA-seq等多组学分析鉴定到蛋白翻译机器的亚基EIF3C为YTHDF1的一个重要靶标,机制研究表明YTHDF1能够增强EIF3C的翻译促进其表达,进而加强卵巢癌细胞整体翻译水平促进卵巢癌的恶性进展。该工作于2020年4月17日以article形式发表于《Nucleic Acids Research》“The m6A reader YTHDF1 promotes ovarian cancer progression via augmenting EIF3C translation”。 基础所与陆军军医大学联合培养博士后刘涛博士、重庆医科大学附三院魏青绿硕士及中国医学科学院药物所金晶副研究员为该研究论文的共同第一作者,重庆医科大学附三院妇产中心易萍主任、重庆大学肿瘤医院妇瘤科邹冬玲主任、基础所余佳研究员为该文的共同通讯作者。

以上研究工作主要得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2019-I2M-2-001, 2017-I2M-3-009, 2017-I2M-1-015,2016-I2M-1-017,2017-I2M-B&R-04和2017PT31035)的资助。

 

文章链接:

1)http://www.thno.org/v11p0132.htm

2)https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/08/11/0008-5472.CAN-20-0066.long 

3)https://academic.oup.com/nar/article-lookup/doi/10.1093/nar/gkaa048